콘비나트리아르케미스트리
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콘비나트리아르케미스트리 혹은 콘비나트리알 화학(콘비나트리알이나 금액, 영어：combinatorial chemistry)이란, 화합물 유도체군(케미컬 도서관, 화합물 도서관)의 합성 기술과 방법론에 관한 유기 화학의 한 분야이다.즉 조합론에 근거해 열거해 설계된 일련의 케미컬 도서관을 계통적인 합성 경로에서 효율적으로 다품종 합성하기 때문에(위해)의 실험 수법과 거기에 관한 연구 분야이다.바꾸어 말하면, 일반적인 합성 화학은 특정의 목표 화합물을 합성하기 위해 최적인 합성 방법을 탐구하는 것에 주목적이 놓여지지만, 콘비나트리아르케미스트리로는 일련의 케미컬 도서관 모두를 합성하기 위해 최적인 방법을 탐구한다.
광의에는 계산 화학의 수법을 응용해, 실제로 화합물을 만들지 않고 모두 컴퓨터상에서 자동 발생시킨 구조식으로부터 완성되는 케미컬 도서관(버추얼 도서관)을 시뮬레이션 평가(in silico 실험)하는 경우도 포함한다.그것을 버추얼 스크리닝이라고도 한다.
목차
설명
편성론에 근거한 만큼 아이 합성은 재빠르게 대량의 분자를 생성할 수 있다.예를 들면, 3개소(R1, R2, and R3)에서 유도체화가 가능한 분자의 경우, 각각 , , and 개씩의 치환기를 적용하면 종의 분자를 발생할 수 있다.
구체적으로는 원료의 차이에 의한 수율의 저하가 적은 합성 반응을 선발해, 그것들로부터 합성 경로의 템플릿을 구축한다.그 템플릿에 근거하는 합성 공정을 다수가 다른 원료의 편성에 대해서 순서대로 적용해, 동일 수법으로 효율적으로 다수의 화합물군을 합성한다.또, 수백에서 수백만종의 화합물로부터 완성되는 케미컬 도서관을 효율적으로 합성하기 위해, 고상 유기 합성이나 병렬 자동 합성 장치 등 효율 향상을 위해 유효한 합성 기술도 조합해 이용한다.
콘비나트리아르케미스트리는 실제로는 응용 과학으로서 1990년대에 발생했던 것이다가, 그 기술 기반은 1960년대에 합중국의 록펠러 대학, 로버트・메리피르드가 창시 한 펩티드의 고상 합성에까지 거슬러 올라갈 수 있다. 1980년대에 연구자의 H. Mario Geysen는 개개의 레진 입자 마다 다른 펩티드쇠사슬을 구축한 고상 합성 기술을 개발했다.H. Mario Geysen등의 펩티드 도서관 합성이 오늘의 콘비나트리아르케미스트리의 시작이다.
이와 같이 다수의 샘플을 생성할 수 있는 것 방법론이지만, 요구 샘플량에 의해 도서관수의 상한이 합성 기술적으로 제약되는 것이 많기 때문에, 일반적으로는 채용되는 합성량은 마이크로 몰(10－6 mol) ~피코 몰(10－9 mol) 이하가 많다.그러므로 통상량~대량 합성에는 향하지 않는 합성 방법으로, 필요하게 되는 샘플량이 적은 생물학적 평가의 수법인 하이스르풋트스크리닝 기법과 관계가 깊다.
스프릿트・믹스법
H. Mario Geysen등이 콘비나트리아르케미스트리의 창성기에 고상 합성법을 이용한 펩티드 도서관의 콘비나트리알 화확적인 구축법이 스프릿트・믹스법(N-mix법) N-mix법이다.펩티드증단의 각 단계 마다, 아미노산을 펩티드 결합시킨 고상 담체로부터 샘플을 자르는 일 없이, 일단 N종의 담체를 혼합 균일화시킨 후에 등분 해 다음 N종의 아미노산을 증단 시키므로 스프릿트・믹스법으로 불린다.
즉 담체 마다 1 종류의 펩티드쇠사슬이 생성하게 되어, 각 단계에서 천연 아미노산 20종 모두를 적용하면 특정의 길이의 펩티드에 대해 모든 조합해 가능한 펩티드 도서관을 구축하게 된다.
이 펩티드 도서관은 항원 제시나 수용체 결합으로 스크리닝 한다면 ELISA법등을 이용하면 고상 담체상의 펩티드를 이용해 앗세이를 실시할 수 있다.즉 담체로부터 시료의 펩티드를 자를 필요는 없고, 앗세이에 반응한 담체 입자를 줍는다 (비록은 광학 현미경으로 0.1 mm 정도의 형광 표지 된 담체 입자를 줍는다).그리고 그 입자의 펩티드를 기기 분석 장치(펩티드 애널라이저등 )로 목적의 펩티드 배열을 결정하거나 다른 콘비나트리알 화확적 분류 방법(예를 들어 Tag법)등에서 간접적으로 스크리닝의 후보가 된 펩티드 배열을 결정할 수 있다.
로봇 합성 장치
로봇 합성 장치는 반응 시약을 분 주를 다는 시스템과 수cm3의 반응 용기(반응 셀)가 다수( 약 48~그 이상)가 집적한 반응조를 중심으로 구성된 자동 유기 합성 장치이다.하이스르풋트스크리닝의 로봇분주장치 기술로부터 파생한 기술의 응용이다.당초는 펩티드의 고상 합성 전용의 병렬 합성 장치였지만, 반응조의 개량에 의해, 일반적인 유기 합성 반응이나 액상반응을 적용할 수 있는 로봇 합성 장치도 존재한다.
시약의 공급을 자동화하는 것으로 동시 평행으로 다수의 합성을 실시해 효율화를 도모한다.스프릿트・믹스법과는 달라, 반응조의 담체등을 혼합하는 것은 없고, 반응 셀 마다 1 종류의 화합물을 합성한다.그러므로, 도서관 생성 효율은 중간 정도이지만 합성량은 비교적 많아, 수mg오더의 샘플을 꺼내는 것이 가능하다.
버추얼 도서관
방대한 이론적으로 구축 가능한 물질 구조를 평가하는 수단으로서 제약 연구자는 컴퓨터상에서 모든 구축 가능한 구조식을 기질로서 파마코포아(en:pharmacophore)와 합치시키는 방법에 근거하는 버추얼 도서관(virtual library)이라고 부르는 평가 수단을 실시한다.이런 종류의 화합물 도서관은 수백만의 가상적인 분자 구조로부터 구성된다.연구자는, 여러 가지의 예측 계산이나 선발 기준에 근거해 버추얼 도서관으로부터 부분집합인 실제로 합성하는 화합물 도서관 후보를 선발한다(기사 ADME, 계산 화학, 정량적 구조 활성 상관을 참조).
이용 분야
오늘에 있어서는, 콘비나트리아르케미스트리는, 어쩌면 제약 산업에 강한 영향을 가져왔다고 생각할 수 있다.화합물이 가지는 생리 활성에 관한 성질을 최적화하는 제약회사의 연구자는, 상 있어 다르지만 관련성이 있는 화합물 도서관을 구축하는 것을 실현하려고 했다.로봇화 기술의 발전은 콘비나트리알 합성을 산업적인 방법론으로 이끌어, 제약 기업에 매년 수백만의 정상적인 신규 샘플 합성을 가능하게 했다(기사 의약품 화학을 참조).
매테리얼 사이언스의 영역에서는 콘비나트리아르케미스트리 기술이 신물질 발견에 응용되고 있다.이 연구는 실리콘을 기반으로 한 공증착 소자에 있어서의 발광소재에 관한 것으로 P.G. Schultz등에 의해(Science, 1995, 268: 1738-1740) 1990년대 중순에 개척되었다.이러한 연구는 대규모 연구 개발 프로그램으로서 복수의 대학이나 기업(en:Symyx Technologies, GE사, etc)에 의해 계속중이다.
콘비나트리아르케미스트리의 한계
수십만의 화합물을 한꺼번에 합성해, 한 번에 평가를 실시할 수 있는 콘비나트리아르케미스트리는, 등장 당초에는 창약분야에 혁명을 가져오는 수법으로서 큰 기대를 받았다.그러나 이 분야의 연구가 진행되는 것에 따라, 그 한계도 조금씩 밝혀져 왔다.
스프릿트・믹스법에 대해서는, 수단 층의 반응을 실시하면 아무래도 불순물의 생성을 피할 수 없는 점에 있다.수지상에서의 반응은 정제 조작을 실시할 수 없기 때문에, 펩티드 생성 이외의 일반적인 유기 반응을 적용하려고 하면, 치환 기본으로 밤반응수율의 것은 격차에 의해, 상당히 높은 수율의 반응이 아니면 도입을 예정하고 있던 치환기의 일부가 결핍 한 부생성물이 생성한다.스프릿트・믹스법의 스텝수의 증대와 함께 이 부생성물의 수와 총량이 급속히 증가한다.또 사용할 수 있는 신뢰성의 높은 반응의 종류도 실제로는 한정되어 온다.이러한 일로부터, 펩티드나 핵산 이외의 대규모의 콘비나트리아르라이브라리를 작성해도, 생성한 화합물의 구조에 신뢰성을 확보하지 못하고, 앗세이의 재현성이 저하하거나 스크리닝상의 노이즈가 많아진다고 하는 문제점이 명확이 되었다.
또 하나의 합성 경로의 템플릿으로부터 낳는 도서관은, 만들어 낼 수 있는 화합물의 범위가 원료로서 공급하는 빌딩 블록화합물에 크게 의존・제약을 받는다.따라서 템플릿의 수를 늘릴 필요가 있지만, 하나의 합성 경로의 확립에는 시간이 들어, 종래의 유기 합성에 비해도 결코 신속하지 않다.한층 더 고상 합성이든 로봇 합성 장치이든, 사용할 수 있는 반응의 수가 적다고 하는 것이, 다양한 템플릿의 구축을 한층 더 어렵게 한다.탄소・수소・산소・질소・유황의 5 원소로부터 만들어 낼 수 있는 화합물의 수는, 분자량 500 이하의 것에 한해서도 계산상 1060을 넘는다고 여겨진다.이 광대한 화합물 공간(chemical space)을 탐색하기 위해서는, 범위의 좁은 수십만의 화합물군으로는 결국 부족하다라고 하는 것이 점차 밝혀졌기 때문에 있다.이러한 일로부터 도서관의 다이버 시티(다양성)를 여러가지 면으로부터 정량적으로 평가하는 수단등이 검토되어 왔지만, 현재로서는 충분한 효율로 화합물 공간을 탐색하는 수단을 제공 할 수 있고 있다고는 말할 수 없다(다이버 시티 평가에 대해서는 실제로 화합물을 합성하는 것이 아니라, 전술의 버추얼・도서관법을 이용하는 경우가 많다).
근래에는 콘비나트리아르케미스트리로 개발된 기술은 대규모 화합물 도서관의 구축 수단으로서보다, 다수의 도서관으로부터 선발된 후의 리드 화합물의 최적화의 과정에서 이용되는 것이 많아지고 있다.즉 다단계의 반응을 반복하는 것이 아니라, 1~2 단계의 반응을 병행해 다수 실시하는 것으로 인적 작업에 의한 전통적인 합성법을 보조하는 목적으로 다용되고 있다.이 수단은 편성에 의한 망라적인 도서관 구축은 아니기 때문에 「패러렐 합성」(parallel synthesis) 「신속 합성」(rapid synthesis)이라고도 칭해야할 것이지만, 현재도 로봇 합성이나 병렬 합성을 가리켜 「콘비나트리아르케미스트리」의 이름으로 불리는 케이스가 많다.
트리비아
en:International Patent Classification (IPC) 제8판에 의하면, 2006년 1월 1일부터 콘비나트리아르케미스트리 영역의 특허나 연구를 위한 특별한 구분이 설정되어"C40B".될 예정이다.
문헌으로 자취를 더듬을 수 없지만, H.Mario Geyseno등의 무렵은 자동 합성 장치도 없고, 그들은 동시에 수십개의 고상 합성을 동일 조건으로 교반하기 위해, 반응 용기의 모든 샘플관을 몸에 댄 상태로 수시간 조깅 해 모습잡제타라고 하는 일화가 남아 있다.
관련 항목
외부 링크
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