리아노진 수용체

RyR domain
식별자
약호	RyR
Pfam	PF02026
InterPro	IPR003032
TCDB	1.A.3
이용 가능한 단백질 구조: Pfam structures PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum structure summary

리아노진 수용체는, 줄기 세포나 신경세포라고 하는 흥분성의 동물 조직중에서, 세포간 칼슘 채널의 기능을 담당하고 있다.3개의 주요 아이소포무가 알려져 있어 기들 다른 조직중에서, 세포내 소기관으로부터의 칼슘 방출을 수반하는 기들 다른 시그널 전달 경로에 관여하고 있다.RyR2 수용체 아이소포무는 동물세포중의 칼슘 유발성 칼슘 방출(CICR)에 있어서, 주된 조절 기구로서 기능한다.

목차

어원

Ryanodine

이 수용체는, 높은 친화성을 나타내는 식물 알카로이드인 리아노진을 기념하여 이름이 붙여졌다.

아이소포무

리아노진 수용체에는 이하의 아이소포무가 존재한다.

• RyR1(영문판)는, 기본적으로 골격근에 발현한다.
• RyR2(영문판)는, 기본적으로 심근에 발현한다.
• RyR3(영문판)는, 보다 광범위하게 발현하지만, 특히 많은 것은 뇌인[¹].
• 포유동물을 제외한 척추동물은 일반적으로, RyRα와 RyRβ로 불리는 2 종류의 RyR 아이소포무를 발현한다.
• 모델 동물인 키이로쇼우죠우바에(Drosophila melanogaster )나 선충(Caenorhabditis elegans ) 등이 많은 무척추 동물은 단일의 RyR 아이소포무를 가진다.비후생 동물종에서는 RyR에 대한 배열 상동성을 가지는 칼슘 방출 채널이 찾아내졌지만, 그것은 포유류의 것보다 짧고, IP₃ 수용체에 가까운 배열이었다.

ryanodine receptor 1 (skeletal)（영문판） 식별자 약호 RYR1(영문판) 유전자 코드 MHS, MHS1, CCO Entrez 6261 HUGO 10483 OMIM 180901 RefSeq NM_000540 UniProt P21817 다른 데이터 유전자좌 Chr. 19 q13.1

ryanodine receptor 2 (cardiac)（영문판） 식별자 약호 RYR2(영문판) Entrez 6262 HUGO 10484 OMIM 180902 RefSeq NM_001035 UniProt Q92736 다른 데이터 유전자좌 Chr. 1 q42. 1-q43

ryanodine receptor 3（영문판） 식별자 약호 RYR3(영문판) Entrez 6263 HUGO 10485 OMIM 180903 RefSeq NM_001036 UniProt Q15413 다른 데이터 유전자좌 Chr. 15 q14-q15

생리학

RyR1 기능의 개략도

리아노진 수용체(RyR)는, 줄기 수축에 있어서 불가결한 스텝인, 근소포체・소포체로부터의 칼슘 이온의 방출을 조절한다.심근으로는, 근소포체로부터의 칼슘 유발성 칼슘 방출이 주된 기구이지만, 골격근으로는 지히드로피리진 수용체(전위차 구동형 L-형태 칼슘 채널(영문판))과 물리적으로 결합하는 것으로 활성화를 일으킨다고 생각되고 있는[²].

많은 리아노진 수용체가 집합해 클러스터를 형성해, 그 클러스터로부터 칼슘이 방출되면, 세포질 기질 칼슘이 한정된 공간으로 한정된 시간만 상승해, 칼슘 스파크(영문판)로서 관측되는[³].리아노진 수용체는 미토콘드리아의 극히 근처에 있어, RyR로부터의 칼슘 방출은 마음 세포나 췌세포로의 ATP 세균이 고분자물질을 생합성하는을 제어하고 있는 것처럼 볼 수 있는[⁴][⁵][⁶].

리아노진 수용체는, 이노시토르트리스린�(IP₃) 수용체에 유사하고 있어, 그 세포질 기질측의 Ca²⁺에 자극되고, Ca²⁺를 세포질 기질중에 수송한다.그 때문에 포지티브 피드백 기구로서 일해, 수용체 부근의 세포질 기질중에 있는 소량의 Ca²⁺가, 보다 많은 Ca²⁺방출을 일으키는(칼슘 유발성 칼슘 방출, CICR)[¹].

리아노진 수용체는, 신경세포 및 줄기 섬유로 특히 중요하다.심근 세포 및 췌장내에 점존하는 세포군 세포로는, 칼슘 이온과 대등한 또 하나의 세컨드 메신저인 사이클릭 ADP 리보스(cyclic ADP-ribose)가 수용체를 활성화 한다.

세포질 기질중의 Ca²⁺의 국소적이고 단시간의 활동은, 물결과 같이 공간을 전해지므로 칼슘파라고도 불려 이하의 요소에 의해 물결이 형태 만들어진다.

• 리아노진 수용체의 피드백 기구.
• 이노시토르트리스린�의 진동의 영향.호르몬이나 신경전달물질이 세포막에 있는 이노시토르트리스린�(IP3) 수용체에 결합하면, G단백질모두역 수용체나 RTK(영문판)를 개입시켜 호스호리파제 C가 활성화 해 이노시토르트리스린�이 세균이 고분자물질을 생합성하는 되어 다시 IP3 수용체가 활성화 된다고 하는 기구.^[7]

관련 단백질

리아노진 수용체는 다수의 단백질이나 저분자화합물을 리간드로 하는 수용체의 기반이 되고 있다.심근에 많은 아이소포무인 RyR2는, 관강의 카르세케스트린(영문판), 잘크틴(영문판), 트리아진(영문판)과 4원 복합체를 형성하는[⁸].카르세케스트린은 복수의 Ca²⁺결합 부위를 가지지만, Ca²⁺와의 친화성이 낮기 때문에 용이하게 이온을 방출한다.

약리

• 차단약：^[9]
  • 리아노진은 나노 몰 농도로 RyRs를 반쯤 열려 있는 상태 상태에 고정하지만, 마이크로 몰 농도로는 완전하게 닫는다.
  • 댄 다랑어 렌은 임상적으로 사용되는 안타고니스트이다.
  • 르테니움렛드(영문판)
  • 프로 카인、테트라 카인등.(국소 마취)

• 활성화 인자：^[10]
  • 작동약：4-클로로-m-크레졸(영문판)이나 스라민(영문판)은 직접 작동약, 즉 직접 활성화약이다.
  • 카페인이나 펜치피린(영문판) 등의 크산틴 유도체는, 통상의 리간드인 칼슘에의 감수성을 상승시킨다.
    • 생리학적 작동약：환상 아데노신2 린�리보스는 생리적 조건하에서 채널 통로약으로서 행동한다.통상은 RyR2(평균 3.6 kDa)의 4량체에 결합(봉쇄)하고 있는 FKBP12. 6(영문판) (12.6 kDa의 FK506 결합 단백질. RyR1에 결합하는 12 kDa의 FKBP12에 대항한다)를 RyR2로부터 갈라 놓는 일로 작용한다고 생각되고 있는[¹¹].RyR2는 췌β세포, 심근 세포, 평활근 세포에 많다고 여겨지고 있다.

동종의 다른 분자도 리아노진 수용체와 상호작용 해 제어에 관여하고 있다.예로서 2량화 Homer(영문판) 단백질에 의한 물리적 가교에 의해, 세포내 칼슘 저장고상의 이노시토르트리스린� 수용체(IP3R)나 리아노진 수용체와 세포 표면의 대사형 글루타민산 수용체 1(영문판)이나α1 D아드레날린 수용체(영문판)가 결합되는[¹²].

살충제의 후르벤지아미드(영문판)는 곤충의 리아노진 수용체를 선택적으로 활성화 하는 것이 알려져 있는[¹³].

리아노진

식물 알카로이드인 리아노진은, 이 수용체의 명명의 원이 된 것이어, 매우 귀중한 연구 툴이 되었다.리아노진은 과도기적인 칼슘 방출을 저지 할 수 있지만, 저용량으로는 지속적 누적성의 칼슘 방출을 저지하지 않는다.리아노진과 리아노진 수용체(RyR)와의 결합은 사용 의존성이며, 그것은 채널이 활성화 된 상태로 고정되는 일을 의미한다.저농도(<10□M, nM레벨에서도 작용한다)로는, 리아노진은 RyR를 장시간 반투과성(반쯤 열려 있는 상태) 상태에 잠그어 그 안저장하고 있던 칼슘을 다 써 버린다. 그러나 고농도(~100□M)로는, 불가역적으로 채널 통로를 저지한다.

카페인

RyR는 mM레벨의 카페인으로 활성화 된다.고농도(5 mM이상) 카페인의 존재하에서는, Ca²⁺에의 감수성이□M레벨 바싹바싹 pM레벨로 항진 해, 기저(저농도) 상태의 Ca²⁺농도에서도 반응하는 것처럼 된다. 한편저농도(그렇지만 mM레벨)로는, 수용체는 료코적으로 통로 하지만, 카페인을 반복해 투여하는 일이나 세포질 기질 또는 관강의 칼슘 농도에 의존적으로 행동이 바뀌므로 동작은 복잡하다.

병의 용태로의 역할

RyR1의 돌연변이는 악성 고열증이나 센트럴 코어병(영문판)에 관계하고 있다.RyR2의 변이는 스트레스 유발성 다형성 심실성빈박(부정맥의 일종)과 ARVD(영문판)에 관계가 있는[¹].프레세니린 1(영문판) 과잉 발현 변이형 사람 PC12 세포계(영문판)나 변이 프레세니린 1 통상량 발현 노크 인형 마우스의 뇌조직중에서 RyR3의 발현량이 크게 증가하고 있는 일도 알려지고 있어[^{요점 출전}], 알츠하이머형 인지증등의 신경 변성 질환의 병리에도 관련하고 있을 가능성이 있는[^{요점 출전}].

혈중항리아노진 수용체 항체의 존재는 중증근무력증과 관련할 가능성이 있는[^{요점 출전}].

구조

저온 전자현미경하에서 관찰된 RyR1의 구조는, 구멍의 주요 제어 도메인으로 연결되는 확장α-솔레노이드 골격위에 쌓아 올려진 대규모 세포질 기질 구조를 분명히 했다.RyR1구멍 구조는 6회막관통형 이온 채널 슈퍼 패밀리에 속하고 있다.제2・ 제3 관통 나선 구조동안에는 특이한 아미노산 배열이 삽입되고,α-솔레노이드 골격상의 1대의 EF핸드와 밀접하게 상호작용 있어, 채널의 Ca²⁺투과 기구의 열쇠가 되고 있다고 생각되는[¹⁴].

관련 항목

• 리아노이드(영문판)—리아노진 수용체에 작용하는 살충제

각주

1. ^ ^{a b c}"The sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states". Pharmacol. Rev. 49 (1): 1□51. (March 1997). PMID 9085308. 
2. ^ Fabiato A (1983). "Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum". Am J Physiol 245 (1): C1□C14. PMID 6346892. 
3. ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). "Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle". Science 262 (5134): 740–744. doi:10.1126/science. 8235594. PMID 8235594. 
4. ^"Cardiomyocyte ATP production, metabolic flexibility, and survival require calcium flux through cardiac ryanodine receptors in vivo". J. Biol. Chem. 288 (26): 18975□86. (May 2013). doi:10.1074/jbc.M112. 427062. PMID 23678000. 
5. ^"Glucagon-like peptide-1 mobilizes intracellular Ca²⁺ and stimulates mitochondrial ATP synthesis in pancreatic MIN6 beta-cells". Biochem. J. 369 (Pt 2): 287□99. (January 2003). doi:10.1042/BJ20021288. PMC 1223096. PMID 12410638. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1223096. 
6. ^"Glucose and endoplasmic reticulum calcium channels regulate HIF-1 beta via presenilin in pancreatic beta-cells". J. Biol. Chem. 283 (15): 9909□16. (April 2008). doi:10.1074/jbc.M710601200. PMID 18174159. 
7. ^히로세겸조(2006). "세포내 칼슘 시그나 링의 가시화". 일 약리잡지(Folia Pharmacol. Jpn.) 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362. http://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/127/5/127_362/_article/-char/ja. 
8. ^ Kranias, Evangelia. "Dr. Evangelia Kranias Lab: Calsequestrin". 2014년 5월 22일 열람.
9. ^"Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium". J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476□84. (1994). PMID 7511166. 
10. ^"Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels". Ann N Y Acad Sci 853: 130□48. (1998). doi:10.1111/j. 1749-6632. 1998. tb08262.x. PMID 10603942. 
11. ^"FKBP12. 6 and cADPR regulation of Ca²⁺ release in smooth muscle cells". Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538□46. (2004). doi:10.1152/ajpcell. 00106.2003. PMID 14592808. 
12. ^"Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors". Neuron 21 (4): 717□26. (1998). doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459. 
13. ^ [1]
14. ^"Structure of a mammalian ryanodine receptor.". Nature Online first. (1 December 2014). doi:10.1038/nature13950. PMID 25470061. 

외부 링크

• Ryanodine Receptor - the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• 리아노진 수용체-뇌과학 사전
• 잘크트피린뇌과학 사전 세포막과 소포체막을 결합시키는 단백질인 잘크트피린에 관한 해설.

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