조레드론산
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| IUPAC 명명법에 따르는 물질명 | |
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| [1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl]bis(phosphonic acid) | |
| 임상 데이터 | |
| Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a605023 |
| 라이센스 | EMA:링크、US FDA:링크 |
| 태아 위험도 분류 |
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| 법적 규제 |
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| 투여 방법 | Intravenous |
| 약물 동태 데이터 | |
| 혈장 단백 결합 | 22% |
| 대사 | Nil |
| 반감기 | 146 hours |
| 배설 | Renal (partial) |
| 식별 | |
| CAS 번호 (MeSH) | 118072-93-8 |
| ATC 코드 | M05BA08 (WHO) |
| PubChem | CID: 68740 |
| IUPHAR/BPS | 3177 |
| DrugBank | DB00399 |
| ChemSpider | 61986 |
| UNII | 70HZ18PH24  |
| KEGG | D08689 en:Template:keggcite |
| ChEMBL | CHEMBL924en:Template:ebicite |
| PDB ligand ID | ZOL (PDBe, RCSB PDB) |
| 화확적 데이터 | |
| 화학식 | C5H10N2O7P2 |
| 분자량 | 272.09 g/mol |
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조레드론산(Zoledronic acid) 또는 조레드로네이트(Zoledronate)는, 비스호스호네이트계 제재의 하나이며 백색의 결정성 화합물.경정맥 투여로 사용된다.골다공증이나, 악성 종양의 합병증으로서의 고칼슘혈증등의 치료에 이용된다.일본에서의 상품은, 「리크 라스트」또는 「조메타」[1].
목차
작용 기서
효능・효과
일본에서 승인되고 있는 효능・효과는, 아래와 같은 3항목인[1][4].
- 골다공증
- 악성 종양에 인한 고칼슘혈증
- 다발성 골수종에 인한 골병변 및 고형암골전이에 의한 골병변
어느 쪽의 경우에서도, 링겔 정맥주사에 15분 이상 걸 필요가 있다.급속한 주입에 의해서 급성 신부전의 리스크가 상승한다.
악성 종양의 뼈합병증
조레드론산은, 다발성 골수종이나 전립선암등의 악성 종양에 인한 뼈파괴를 억제하는[5].악성 종양에 인한 고칼슘혈증의 치료에도 이용되어 뼈전이에 기인하는 암성 동통을 개선하는[6].
뼈전이를 가지는 유방암 환자를 대상으로 한 임상시험으로는, 안전성과 환자의 QOL 개선이 확인되고 있는[7].일본에서 승인되고 있는 용량은 4 mg/회로, 뼈전이에는 1주일 이상의 간격을 두어 사용[8], 다발성 골수종에는3-4주일격으로 투여하는[8].
골다공증
조레드론산은, 골절 리스크의 상승하고 있는 남성 및 폐경 후 여성의 골다공증 치료약으로서 5 mg링겔정주를 연 1회 투여할 수가 있다.2007년, 미국 FDA는 폐경 후의 골다공증의 치료약으로서 승인한[9].2016년 9월, 일본에서도 골다공증 치료약으로서 제조 판매 승인된[10].
일본 국내의 임상시험으로는, 2회의 투여(24개월 사이)로, 뼈밀도를 평균 8.6%개선하는[10].5회의 투여(60개월)에서도 리스크・이익은 역전되지 않는 것이 임상시험으로 확인되고 있다.임상시험은, 천연형 비타민 D400 단위와 칼슘 610 mg를 병용 해 실시되고 있다.
페이제트병
부작용
첨부 문서에 기재되어 있는 중대한 부작용은,
- 급성 신부전, 간질성 신장염, 울혈성 심부전(부종, 호흡 곤란, 폐수종), 사이질성 폐렴,
- 저칼슘혈증, 턱뼈 괴사・턱뼈 골수염, 외이도뼈괴사, 대퇴골 굴림대하 및 근위대퇴골 골격부의 비정형 골절
인[8].
5%이상으로 발생하는 부작용은 저인산혈증, 두통, 구역질, 간기능 이상(AST(GOT), ALT(GPT),γ-GTP 증가), 관절통, 골통, 뇨 중β2-미크로 글로블린 증가, 발열, 권태감이다.
그 외, 빈혈, 근육통, 족부 부종등이 있다.첫회 투여 후에 플루모양 증상이 일어나는 것이 많지만, 2번째 이후의 투여로는 발생하지 않는다.플루모양 증상은 사람γδT세포의 활성화가 원인이다고 생각된다.
신장 장해 리스크(1%-10%미만)가 있으므로, 투여전의 수분 보급이 중요하다.또, 칼슘치의 낮은 환자에게 투여하기 전에는 충분히 양의 칼슘 및 비타민 D투여가 필요하다.뼈페이제트병의 경우는 투여 후 10일간은 경과 관찰하는 일.다른 무기질의 피중농도 비정상이게도 조심할 필요가 있다.턱뼈 괴사를 일으키지 않기 때문에, 침습적 치과 처치를 피하는[12].
조레드론산은 투여 후 신속하게 신장으로부터 배설되므로, 신장 기능이 저하되고 있는 환자나 신장 질환을 가지는 환자에게는 추천 되지 않는[13].투여 후는 신장 기능 검사를 실시하고, 기능 저하가 인정되었을 경우에는 투여 중지를 검토하는[4]:중요한 기본적 주의.급성 신부전으로 치사적인 경과를 더듬은 증례가 있는[14].이것을 받아 EMA의 CHMP는 2011년 12월에 새로운 금기를 설정했다.저칼슘혈증 및 쿠레아치닌크리아란스가 35 mL/분 미만의 경우인[15].
비스호스호네이트의 드문 부작용으로서 턱뼈 괴사가 있다.다발성 골수종을 조레드론산으로 치료한 환자를 발치했을 경우등에 발생하는[16].
2009년 7월의 승인 후, 비정형 골절이 발생한 증례가 몇이나 보고된 후에, EMA는 모든 비스호스호네이트계(조레드론산을 포함한다)를 대상으로 해 골절의 리스크에 대해 검토한[17].2008년, EMA의 의약품 감시 검토회(Pharmacovigilance Working Party (PhVWP))는 아렌드론산( 대퇴골의 비외상성의 비정형 골절의 가능성을 증가시키는 일을 나타냈다.2010년 4월, PhVWP는, 공표 문헌 및 시판 후의 증례 보고의 쌍방에서 얻을 수 있던 한층 더 데이터가, 비정형 골절이 비스호스호네이트계 약제에 공통의 부작용인 일을 나타내고 있다고 지적했다.EMA는 그 후, 문헌 및 기업으로부터의 증례 보고의 쌍방에서 얻을 수 있던, 비스호스호네이트가 투여된 환자의 피로성 골절의 증례 모두를 검토했다.EMA는, 비스호스호네이트를 처방하는 의사는, 특히 골다공증의 치료약으로서 장기 투여되고 있는 경우는 드물게 대퇴골의 비정형 골절이 발생하는 것이 있는 일을 인식해, 특히 5년 이상 계속한 다음은, 투여 계속의 가부에 대해 반복 검토해야 한다라고 추천 한[17].
연구 개발
조레드론산은, 직접적인 항종양 효과를 가져, 골육종 세포에 대한 다른 항종양제의 효과를 상승적으로 증강하는 것이 찾아내지고 있는[18].
조레드로네이트를 골다공증 환자에게 투여하면, 3년간을 넘는 투여로 플라시보에 대한 의미가 있는 이익을 나타내, 압박 골절의 수가 감소하고, 뼈밀도의 마커를 개선한[19][20].가랑이 관절 골절의 기왕이 있는 환자에게 매년 조레드론산을 투여하는 일로, 골절 재발을 감소시킬 수가 있던[21].
비외상성 대퇴골두 괴사증환자를 대상으로 조레드론산의 압궤예방 효과를 검토한 결과, 예방 효과는 볼 수 없었던[22].
유방암 치료로의 호르몬과의 병용
폐경전여성의 내분비 응답성 조기 유방암에 대한 임상시험(ABCSG-12 시험)의 결과, 아나스트로조르와 조레드론산을 병용 한 환자군으로 무병 생존 기간(Disease-Free Survival, DFS)이 연장한[23].AZURE 시험의 데이터를 부록 해석한 결과, 특히 에스트로겐이 감소하고 있던 환자로, DFS가 연장하고 있던 일이 밝혀진[24].
아로마타제 저해약 관련골량 감소의 예방을 목적으로 조레드론산을 투여한 임상시험을 메타・어널리시스 한 결과, 암악화의 감소가 관찰된[25].조기의 호르몬 수용체 양성 유방암의 아쥬반트 요법에 대한 임상시험으로는, 호르몬 치료중, 특히 조레드론산을 병용 했을 경우에 뼈그 외 부위에서의 질환 악화가 감소하는 일을 나타냈다.많은 임상시험, in vitro비임상시험, in vivo전 임상시험으로, 비스호스호네이트의 항종양 활성과 그 작용 기서의 연구가 진행되고 있는[26].실시중의 대규모 임상시험에는, NSABP 시험 B-34[27], NATAN 시험[28], SWOG-S0307 시험[29]가 있다.2010년의 미국의 리뷰로는, 「폐경전여성의 호르몬 수용체 양성 조기 유방암에 조레드론산을 6개월마다 4 mg를 링겔정주로 추가 투여하는 일은, 의료 제도 전체에 유익한 영향을 준다」라고 한[30].
금기
일본에서는, 아래와 같이에 대해 금기로 되어 있다.
- 제재 성분 또는 다른 나사 포스폰산염에 대해, 과민증의 환자의 과거 병력이 있는 환자
- 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
일본 이외로 설정되어 있는 금기는, 아래와 같이 이다.
출전
- ^ a b 「리크 라스트 링겔정주액 5 mg」의 국내 제조 판매 승인 취득에 대해 2016년 9월 28일 아사히화성 파마 주식회사 2016년 9월 28일 열람
- ^ Aclasta label- Australia
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