국제 HapMap 계획
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국제 HapMap 계획(International HapMap Project)은 인간게놈의 하 프로 타입 맵을 구축하는 것을 목표로 해 조직 되었다. 이 하 프로 타입 맵은 사람의 유전적 변이의 공통의 패턴을 집적한 것이 된다고 기대되고 있다.
유전적 변이와 질환이나, 약제 응답, 환경 인자의 관계를 찾아내려고 하는 연구자에게 있어서는 HapMap은 중요한 정보원이 된다. 이 프로젝트로 얻을 수 있던 정보는, 전세계의 연구자에게 무상으로 공개된다.
HapMap 프로젝트는 학술계의 연구기관과 비영리의 의학계 연구기관, 및 각국(캐나다, 중국, 일본, 나이지리아, 영국, 미국)의 기업의 공동 연구이다. 프로젝트의 공식적인 스타트는 2002년의 것10/27-29한 회합에서, 거기로부터 3년간의 계획으로 여겨졌다. 이 프로젝트는 3 단계로 구성된다.국면 1으로 얻을 수 있던 전데이터는 2005년 10월 27일에 공개되어 국면 2에 대해서는, 그 데이터 세트의 해석 결과가 2007년 10월에 발표되었다.국면 3에 대해서는 2009년 봄에 데이터 세트가 공개되었다.
목차
배경
보기 드문 Mendel 유전의 질환과 달리, 흔히 있던 질환(당뇨병, 암, 마음 질환, 뇌경색, 우울증, 기관지 천식)이나 개인의 약제 응답의 차이에는 복수의 유전자의 편성과 환경요인이 관여하고 있다고 생각되고 있다. 이러한 질환에 관계하는 유전적 요인을 찾아내려면 , 원리상은, 병에 걸리고 있는 사람들과 걸리지 않은 사람들의 게놈 배열을 해독하고, 그 차이를 비교하면 된다.그러나 이것은 실제로는 게놈 배열의 완전한 해독에는 막대한 코스트가 들므로, 현시점에서는 실행 불가능하다. 이 문제에 대해, HapMap 프로젝트는 지름길이라고도 말할 수 있는 방법을 제안하고 있다.
혈연 관계에 없는 양자간으로는 DNA의 염기 배열은 약 99.5%가 공통이지만, 게놈상에서 같은 위치에서 비교하면 염기가 차이가 나는 개소가 있다.이러한 개소는 SNP(Single nucleotide polymorphism)로 불려 그러한 변이를 포함한 좌 위나 유전자의 1개씩은 아릴[요점 애매함 회피]로 불린다. HapMap 프로젝트로는 코먼 SNP(Common SNP)에만 포커스 있어, 공통인지 어떤지의 기준으로서는 집단중에서 그 아릴의 빈도가 1%이상 존재하는지 아닌지를 기준으로 하고 있다.
사람으로는 남성의 성 염색체를 예외로서 각개인은 각 염색체를 2개씩 가진다.한 명의 개인이 있는 개소에서의 아릴의 편성은 제노타이프(유전자형)로 불린다. 어느 개인이 있는 개소의 DNA 염기 배열을 읽어 유전자형을 결정하는 것은 제노타이핑으로 불린다.HapMap 프로젝트로는 269명에 대해서, 기존의 수백만 SNP를 대상으로 하고 제노타이핑을 실시해, 그 결과를 공표했다.
한 개의 염색체상에서 근방에 위치하는 SNP의 아릴끼리에게는 관련이 있다. 예를 들면, 2개의 SNP의 서로 치는 사람의 한쪽의 SNP의 아릴 정보를 얻을 수 있었을 때, 그 근방의 SNP의 아릴은 예측할 수 있는 것이 많다. 이것은, 각 SNP는 진화의 과정에서 점돌연변이로서 일어난 것이지만, 그 변이가 자손에게 전해져 갈 때 그 개소 주변의 더 낡은 돌연변이와 함께 전해져 오기 때문에 있다. 한편으로 SNP간에 긴 거리가 있는 경우에는, 이러한 관련은 별로 없다.이것은 세대가 대신할 때 재조합에 의해서 2개의 염색체간에 아릴의 줄끼리가 혼합해 합쳐져 버리기 때문에 있다(하 프로 타입이 재조합에 의해서 무너져 간다). 1개의 염색체상에서의, 이러한 연속하는 아릴의 줄을 하 프로 타입이라고 부른다.
대상 샘플
일반적으로, 집단간에 하 프로 타입은 공유되고 있지만, 그 빈도가 되면 차이에는 꽤 폭이 있다. HapMap 프로젝트로는 4개의 집단이 대상이 되었다.나이지리아의 이바단의 요르바인의 30 트리오(30조의 부모님과 아이), 유타주의 북쪽 유럽 및 서유럽 유래의 30 트리오, 일본의 도쿄의 혈연 관계가 없는 개인 44명, 중국의 북경의 한민족 유래의 혈연 관계가 없는 개인 45명이다.이러한 집단으로부터 얻을 수 있던 하 프로 타입의 정보는 다른 집단을 연구하는데 있어서도 유용하기는 하지만, 다른 집단도 포함했을 경우의 유용성에 대해서도 평행 하고 검토가 진행되고 있었다.
국면 III로는 11의 공통 조상의 그룹의 샘플이 집적되었다.내역은, 이하와 같다.
- ASW (African ancestry in Southwest USA)
- CEU (Utah residents with Northern and Western European ancestry from the CEPH collection)
- CHD (Chinese in Metropolitan Denver, Colorado)
- GIH (Gujarati Indians in Houston, Texas)
- LWK (Luhya in Webuye, Kenya)
- MEX (Mexican ancestry in Los Angeles, California)
- MKK (Maasai in Kinyawa, Kenya)
- TSI (Tuscans in Italy)
- YRI (Yoruba in Ibadan, Nigeria)
전략
국면 1으로는 5,000 base 간격으로 코먼 SNPs를 제노타이핑 했다. 이것은 합계로는 백만개 이상의 SNPs이다. 제노타이핑은 10 거점의 센터에서 분산해 행해져 5 종류의 해석 수법이 사용되었다. 제노타이핑의 질 평가는, 중복 한 샘플간이나 관련한 샘플간에 행해져 공통의 SNPs세트를 가지는 거점간에서 정기적으로 퀄리티 체크를 했다.
캐나다의 몬트리올의 McGill 대학의 Thomas J. HudsonMontreal등의 팀은 2번 염색체와 4 p를 해석했다. 중국의 북경, 샹하이, 홍콩을 거점으로 한 Huanming Yang등의 팀은 3번 염색체와 8 p, 21 p를 해석했다.도쿄대학의 나카무라 유스케등의 팀은 5, 11, 14, 15, 16, 17, 19번 염색체를 해석했다.영국의 Sanger Institute의 David R. Bentley등은 1, 6, 10, 13, 20번 염색체를 해석했다. 미국은 4 거점 있어, 샌디에고의 이르미나사의 Mark Chee와 Arnold Oliphant등은 염색체 8 q, 9, 18 q, 22, X, 케임브리지의 Broad Institute의 David Altshuler등은 염색체 4 q, 7 q, 18 p, Y미토콘드리아를, 휴스턴의 베이라 의과대의 Richard A. Gibbs등은 염색체 12, 샌프란시스코의 캘리포니아 대학의 Pui-Yan Kwok등은 chromosome 7 p를 해석했다.
맵을 만들기 위해서, 우선 약 100만개의 SNPs가 표적으로 여겨졌지만, 염색체의 영역에 따라서는 SNPs가 너무 적거나 많은 SNPs가 각종 해석에 사용하려면 빈도가 너무 적거나 했기 때문에 추가의 SNPs의 타이핑이 필요했다.이 때문에, 컨소시엄으로는 수백만개의 SNPs를 추가하게 되어, 그 대규모 리시켄싱 작업을 위해서 고액의 예산을 할당하지 않으면 안 되었다.프로젝트 개시시에 dbSNP에 등록되어 있던 SNPs가 280만개인 것에 대해, 2003년 9월에는 이 프로젝트에 의해 280만개 추가되어 2006년 8월에는 합계로 1000만을 넘고 있다(PhaseII). 이 PhaseII의 시점에서900-1000만 SNPs 중25-35%의 것이 MAF□0.05의 Common SNPs였다. [1] 프로젝트의 개시시에 300만 미만의 SNPs중 10%정도의 SNPs 밖에다형이 없었던 것으로는, 각종 해석(게놈 와이드 상관 해석, 연쇄 불평저울, 재조합, 자연선택)에 이용할 수 있는 SNPs는 큰폭으로 증가했다.
문헌
- International HapMap Consortium. (2003) The International HapMap Project. Nature 426(6968):789-96.
- International HapMap Consortium. (2004) Integrating ethics and science in the International HapMap Project. Nat Rev Genet. 5(6):467-75.
- International HapMap Consortium. (2005) A haplotype map of the human genome. Nature 437(7063):1299-320.
- International HapMap Consortium. (2007) A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature 449(7164):851-861.
- International HapMap Consortium. (2010) Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature 467(7311):52-58.
- Deloukas P, Bentley D. (2004) The HapMap project and its application to genetic studies of drug response. Pharmacogenomics J. 4(2):88-90.
- Secko, David Phase I of the HapMap Complete The Scientist (October, 2005)
- Thorisson GA, Smith AV, Krishnan L, Stein LD. (2005) The International HapMap Project Web site. Genome Res. 15(11):1592-3.
- Terwilliger JD and Hiekkalinna T (2006). An utter refutation of the 'Fundamental Theorem of the HapMap' European Journal of Human Genetics 14, 426□437
외부 링크
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